近日，《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上，來(lái)自麻省理工學(xué)院(MIT)的腫瘤生物學(xué)家為我們展示了肺癌的一種治療新途徑。

癌癥研究領(lǐng)域大牛、Koch癌癥研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)所長(zhǎng)Tyler Jacks博士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，找到了破解小細(xì)胞肺癌“軟肋”的一個(gè)新靶點(diǎn)。更可喜的是，使用已有的藥物正可以擊中這一靶點(diǎn)，在小鼠模型中取得了顯著的抗腫瘤結(jié)果。

先來(lái)認(rèn)識(shí)一下小細(xì)胞肺癌。無(wú)論是在中國(guó)還是全世界，肺癌都是造成死亡最多的惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌是兩種主要的肺癌類型，其中小細(xì)胞肺癌更具侵略性，被認(rèn)為是所有實(shí)體瘤中最致命的惡性腫瘤之一。它的特點(diǎn)是腫瘤生長(zhǎng)迅速，早期廣泛轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后很差，5年生存率僅為6%左右。

▲小細(xì)胞肺癌患者大部分都是吸煙者(圖片來(lái)源：Pixabay)

另一方面，盡管非小細(xì)胞肺癌受益于多種化療藥物和新興的免疫療法，相比之下，供小細(xì)胞肺癌患者選擇的新療法屈指可數(shù)，鉑類藥物和依托泊苷聯(lián)合用藥的化療方案依然是治療基礎(chǔ)。

“實(shí)際上，對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者，今天的治療方法幾乎與四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授說(shuō)，“無(wú)疑，我們迫切需要開發(fā)新的治療方法。”

▲目前已有三款免疫療法獲批治療小細(xì)胞肺癌，分別是百時(shí)美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq(圖片來(lái)源：Pixabay)

為了找出可以在臨床上更快、更容易進(jìn)行測(cè)試的治療靶點(diǎn)，Jacks實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用CRISPR在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中篩選可以成藥或是已有藥物靶向的基因。

功夫不負(fù)有心人，他們發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌腫瘤對(duì)一種基因的缺失尤其敏感，這種基因編碼的蛋白名為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)，是嘧啶生物合成途徑中的一種關(guān)鍵酶。

嘧啶是DNA和RNA的一種主要組成成分。與健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞在不斷分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞在這個(gè)過(guò)程中有意想不到的“軟肋”：嘧啶合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究中檢測(cè)到到的其他癌細(xì)胞類型。抑制DHODH后，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的嘧啶滿足需求。

▲在嘧啶合成途徑中，DHODH是一種關(guān)鍵的酶(圖片來(lái)源：參考資料[4])

這是否意味著用DHODH抑制劑就可以抑制腫瘤生長(zhǎng)呢?采用一種已經(jīng)被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑使用的DHODH抑制劑brequinar，研究人員在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了這一策略的可行性!

經(jīng)brequinar處理后，在經(jīng)過(guò)基因工程改造的小細(xì)胞肺癌小鼠模型體內(nèi)，原本進(jìn)展迅速的腫瘤生長(zhǎng)放慢，比未治療的小鼠存活更長(zhǎng)時(shí)間。而在常見的轉(zhuǎn)移部位肝臟中，也觀察到了類似的可喜變化。

▲DHODH抑制劑顯著放慢腫瘤生長(zhǎng)速度(圖片來(lái)源：參考資料[1])

除了小鼠模型，這一抑制劑還在兩個(gè)患者來(lái)源的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型中展現(xiàn)了功效。而且，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案已經(jīng)對(duì)其中一個(gè)無(wú)效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解釋說(shuō)，“對(duì)于不再對(duì)初始治療產(chǎn)生反應(yīng)的癌癥患者，二線治療的選擇十分有限，我們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能代表了這些患者的新選擇。”

“我們很高興這一發(fā)現(xiàn)將來(lái)可以提供新的方法幫助小細(xì)胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士說(shuō)，“盡管在臨床上檢測(cè)brequinar是否可以作為小細(xì)胞肺癌的治療方法之前，我們還有很多工作要做，但考慮到我們是從一種已知對(duì)人類安全的藥物開始，這一速度可以加快很多。”

研究人員介紹，下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療功效，并將其與其他目前可用于小細(xì)胞肺癌的治療方案相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生定制患者個(gè)體化治療方案，研究人員還將尋找合適的生物標(biāo)志物確定什么樣的腫瘤易受該療法影響，以及對(duì)這種療法無(wú)反應(yīng)的腫瘤的耐藥機(jī)制。

我們期待科學(xué)家的后續(xù)研究順利，早日造福更多患者。

關(guān)鍵詞： 肺癌 治療